Obwohl argumentiert wurde, die meisten wirbellosen Tiere würden kein Schmerzempfinden besitzen, gibt es einige Hinweise darauf, dass Wirbellose, vor allem Krebstiere (z.B. Krabben und Hummer) und Kopffüßer (z.B. Tintenfische), verhaltensbiologische und physiologische Reaktionen aufweisen. Dies weist darauf hin, dass sie möglicherweise die Fähigkeit für eine solche Empfindung besitzen. Nozizeptoren wurden in Fadenwürmern, Ringelwürmern und Weichtieren entdeckt. Die meisten Insekten besitzen keine Nozizeptoren. Eine bekannte Ausnahme bildet aber die Fruchtfliege. Bei Wirbeltieren sind es endogene Opioide, welche Schmerz mildern, indem sie mit Opiatrezeptoren interagieren. Opioidpeptide und Opiatrezeptoren sind naturgemäß in Fadenwürmern, Weichtieren, Insekten und Krebstieren vorhanden. Das Vorkommen von Opioiden bei Krebstieren wurde dahingehend interpretiert, dass Hummer womöglich die Fähigkeit besitzen, Schmerz zu erleben, wenn auch behauptet wurde, dass momentan daraus noch keine Schlussfolgerung gezogen werden könne.
Ein vorgebrachtes Argument dafür, wirbellosen Tieren Schmerzempfinden abzusprechen ist, dass deren Gehirne zu klein sind. Allerdings entspricht die Größe des Gehirns nicht unbedingt der Komplexität. Zudem ist das Gehirn des Kopffüßers im Verhältnis Gehirnmasse zu Körpergewicht genauso groß wie das von Wirbeltieren, kleiner als das von Vögeln und Säugetieren, aber so groß oder größer als das der meisten Fische.